Resposta imune inesperada pode ser a chave para a remissão do câncer a longo prazo

Resultados de um estudo pré-clínico em camundongos, liderado pela EPFL, e um estudo clínico colaborativo em pacientes mostram que a resposta imune tipo 2 – associada à infecção parasitária e que desempenha um papel negativo na imunidade ao câncer – está positivamente correlacionada com a remissão do câncer a longo prazo.

Em 2012, Emily Whitehead, de 7 anos, tornou-se a primeira paciente pediátrica a receber terapia pioneira de receptor de antígeno quimérico (CAR-T) para combater a recorrência de leucemia linfoblástica aguda (LLA). Doze anos depois, Emily está em remissão e é uma estudante na Universidade da Pensilvânia, onde a terapia foi desenvolvida. Mas para muitos outros, a luta continua: mais da metade dos pacientes com LLA apresentam uma recaída dentro de um ano após a terapia CAR-T.

Agora, amostras dos mesmos ensaios clínicos pioneiros foram usadas em um novo estudo, publicado recentemente em Natureza em colaboração com a EPFL, a Universidade de Yale, a Universidade da Pensilvânia e a Cleveland Clinic, que pode novamente sinalizar uma mudança de paradigma no tratamento do câncer.

“Neste estudo, o objetivo era determinar se as células CAR-T de pacientes com LLA de longa sobrevivência, como Emily, tinham um certo perfil, ou assinatura, que os distinguia de pacientes que tiveram recaída”, explica Li Tang, chefe do Laboratório de Biomateriais para Imunoengenharia na Escola de Engenharia da EPFL.

Na terapia CAR-T, os glóbulos brancos chamados células T são extraídos e projetados para expressar certas proteínas que visam melhor o câncer do paciente. As células CAR-T modificadas são então transferidas de volta para o paciente, com algumas retidas para pesquisa. Para o Natureza estudo, cientistas usaram quase 700.000 células CAR-T de 82 pacientes com LLA, mais seis controles saudáveis, e criaram um atlas de expressão genética para analisar cada célula individual. Este atlas mostrou que as células de sobreviventes de LLA de longo prazo realmente tinham algo especial: elas continham certas proteínas – notavelmente a citocina IL-4, entre outras – geralmente associadas a algo chamado resposta imune tipo 2.

Diferentemente de uma resposta imune tipo 1, que tradicionalmente tem sido o alvo de terapias contra o câncer como CAR-T, as respostas tipo 2 são mobilizadas para combater ameaças imunes parasitárias como vermes. Até agora, os pesquisadores pensavam que os fatores imunes tipo 2 não eram úteis no combate ao câncer e poderiam até mesmo promover o crescimento do tumor. Mas os dados do atlas celular mostraram o contrário: os pesquisadores notavelmente observaram uma correlação estatisticamente significativa entre a presença de fatores imunes tipo 2 e a remissão sem recidiva de oito anos de LLA.

Um impulso de energia na corrida contra o câncer

Tang enfatiza que os resultados do estudo do atlas celular, embora significativos, são correlacionais: “Não mostramos uma relação causal entre a imunidade tipo 2 e a remissão do câncer”, ele diz. Mas um segundo estudo, liderado pelo laboratório de Tang e publicado simultaneamente em Natureza sugere que a IL-4 pode alterar o metabolismo das células T, “revigorando-as” enquanto combatem tumores.

Nossos resultados mostram que a imunidade tipo 1 e tipo 2 podem ser pensadas em termos de sinergia, como yin e yang

Li Tang

Para este segundo estudo, projetado para investigar o mecanismo da imunidade tipo 2, os pesquisadores compararam o efeito da imunoterapia CAR-T tipo 1 sozinha com o de uma imunoterapia combinada tipo 1/tipo 2 em tumores em camundongos. Esta terapia combinada incluiu uma versão modificada e mais duradoura da citocina IL-4. Os camundongos que receberam o tratamento combinado não apenas tiveram uma maior taxa de resposta curativa (86%), mas também mostraram melhor sobrevivência mesmo após seus sistemas imunológicos serem desafiados novamente com células cancerígenas, graças à memória imunológica.

Uma análise mais detalhada desses dados revelou que a IL-4 modificada parecia estar promovendo a glicólise – uma via metabólica essencial que fornece energia às células. Como um lanche de carboidrato no meio de uma maratona, os pesquisadores teorizam que fatores de imunidade tipo 2, como a IL-4, dão às células T exaustas um impulso de energia, revitalizando sua capacidade de combater o câncer.

“Queríamos ver se poderíamos aproveitar a imunidade tipo 2 para melhorar a imunoterapia atual, que é toda centrada no tipo 1. Nossos resultados mostram que a imunidade tipo 1 e tipo 2 podem ser pensadas em termos de sinergia, como yin e yang”, diz Tang.

“Nosso estudo não apenas lança luz sobre a sinergia entre esses dois tipos de resposta imune, mas também revela uma estratégia inovadora para avançar a imunoterapia de câncer de próxima geração integrando fatores imunes do tipo 2. No geral, espero que esses dois estudos – um mecanicista pré-clínico e um clínico – inspirem o campo a desafiar o paradigma centrado no tipo 1 na imunoterapia do câncer e reexaminar o papel da imunidade do tipo 2.”

Referências

Bai, Z., Feng, B., McClory, SE et al. Atlas CAR T de célula única revela função tipo 2 em remissão de leucemia de 8 anos. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586'024 -07762-w

Feng, B., Bai, Z., Zhou, X. et al. A citocina tipo 2 Fc-IL-4 revitaliza o CD8 exausto⁺ Células T contra o câncer. Natureza (2024). https://doi.org/10.1038/s41586'024 -07962-4