A primeira substância estabilizadora de mRNA pode abrir novos caminhos no desenvolvimento de terapêuticas inovadoras de mRNA
Terapêuticas e vacinas baseadas em mRNA são a nova esperança na luta contra doenças incuráveis. Uma estratégia comumente usada no desenvolvimento da medicina de RNA mensageiro (mRNA) baseia-se na destruição do mRNA causador de doenças. Alcançar o oposto e estabilizar o mRNA promotor da saúde ainda é um grande desafio. A equipe de Peter-t Hart, líder do grupo do Centro de Genômica Química do Instituto Max Planck de Fisiologia Molecular, superou agora este desafio: os químicos desenvolveram a primeira substância ativa que inibe a deadenilação do mRNA e, assim, evita a sua degradação. Este estudo oferece um ponto de partida promissor para o desenvolvimento de terapêuticas e ferramentas inovadoras baseadas em mRNA para que os biólogos forneçam informações valiosas sobre o processo de degradação do mRNA.
O mRNA transporta a informação celular mais valiosa – o modelo químico para a produção de proteínas – do núcleo para o citoplasma. No entanto, assim que o ARNm entrega a sua mensagem às fábricas produtoras de proteínas no citoplasma, já não é necessário e é degradado pelas exonucleases. Dependendo de quanto tempo o mRNA permanece no citoplasma, mais ou menos proteína é produzida – seja ela promotora de saúde ou causadora de doenças. A regulação dos níveis de mRNA é uma das estratégias mais promissoras no campo emergente da terapêutica baseada em RNA.
Como proteger o mensageiro
A equipe em torno de Peter-t Hart desenvolveu agora uma nova estratégia para prolongar a vida útil do mRNA, protegendo-o de seu desmantelamento. Curiosamente, o ARNm não é particularmente estável por natureza e seria degradado prematuramente sem capas moleculares que protegessem as duas extremidades do ARNm. Em sua chamada extremidade 3, o mRNA é equipado com uma cauda de poliadenina com comprimento médio de 200 nucleotídeos. Mas mesmo esse escudo não dura muito – a meia-vida média do mRNA é de apenas 7 horas. Num processo denominado deadenilação, o mRNA alvo é recrutado por proteínas de ligação ao RNA para o complexo proteico CCR4-NOT, que remove uma adenina após a outra. E é precisamente aqui que entra a nova estratégia dos cientistas. Com base na estrutura da proteína de ligação ao mRNA, eles desenvolveram um grande peptídeo, que pode bloquear a interação do complexo CCR4-NOT com o mRNA alvo. Os peptídeos grandes, no entanto, têm problemas para superar (atravessar) as barreiras celulares, o que têm de fazer se quiserem ser usados como medicamentos. Ao revelar a estrutura 3D do inibidor peptídico ligado ao alvo, os químicos foram capazes de fazer modificações que melhoraram a permeabilidade celular do peptídeo.
Aumentar a estabilidade de proteínas potencialmente promotoras da saúde
Os cientistas conseguiram levar o seu trabalho ainda mais longe e demonstrar o potencial da sua estratégia em ensaios celulares. O tratamento das células com o peptídeo estabilizou as caudas de poliadenina de duas potenciais proteínas promotoras da saúde: um supressor de tumor, que poderia ter efeitos benéficos no cancro, e um receptor nuclear, cujos níveis crescentes poderiam ajudar a tratar várias doenças relacionadas com o envelhecimento. -O conceito de estabilização de mRNAs benéficos através do bloqueio da sua deadenilação ainda não foi explorado. Como quase todos os mRNAs passam por esse processo, bloqueá-los pode ser usado para desenvolver novos medicamentos que ofereçam uma nova maneira de tratar doenças onde outras estratégias falharam”, diz -t Hart. Seu grupo está atualmente trabalhando no desenvolvimento de novos inibidores contra outros componentes da maquinaria de deadenilação.
