Estudo lança luz sobre proteínas ligadas a distúrbios congênitos do desenvolvimento
Os pesquisadores de Yale encontraram duas proteínas envolvidas na função do centrossoma – uma no freio e outra no acelerador – que poderiam representar alvos para o tratamento de doenças.
Os centrossomas são pequenas estruturas nas células com muitas funções essenciais, incluindo funções na sinalização celular e na organização do citoesqueleto celular. A disfunção do centrossoma contribui para doenças como o cancro e distúrbios congénitos do desenvolvimento – para os quais é fundamental compreender o que regula a função do centrossoma.
Num novo estudo, os investigadores de Yale descobriram duas proteínas que desempenham um papel nesta regulação, lançando luz sobre doenças relacionadas com centrossomas e revelando potenciais alvos para tratamento.
As descobertas foram relatadas na revista Current Biology.
A primeira proteína que chamou a atenção dos investigadores é conhecida como PPP2R3C, identificada pela primeira vez durante um rastreio genómico, no qual mutaram todos os genes do genoma para encontrar aqueles que afectavam a função de estruturas intimamente ligadas aos centrossomas. Então os pesquisadores descobriram que mutações no PPP2R3C gene estão ligados a síndromes de desenvolvimento. (Os nomes dos genes estão escritos em itálico.)
“Ficámos intrigados com esta ligação à doença e, depois, ao explorar os dados disponíveis, começámos a desenvolver uma ideia de qual poderia ser a função do PPP2R3C nas células”, disse David Breslow, autor sénior do estudo e professor assistente de estudos moleculares, celulares, e biologia do desenvolvimento na Faculdade de Artes e Ciências de Yale. “Isso nos deixou entusiasmados com esta proteína.”
Breslow e seus colegas observaram que o PPP2R3C se reunia nos centrossomas de células saudáveis típicas, apoiando a ideia de que desempenhava um papel na função do centrossoma. Mas à medida que investigavam mais, descobriram que a eliminação do seu gene tinha uma vasta gama de efeitos: fazê-lo matava algumas células, enquanto outras permaneciam praticamente intactas.
“Estávamos tentando descobrir por que havia tanta variação”, disse Breslow. “Então procuramos ver se havia outros genes que pudessem explicar por que o nocaute PPP2R3C poderia ser grave ou inconsequente, e resultou na expressão de um gene chamado MAP3K1 previu essa variabilidade muito bem.”
Após uma análise mais aprofundada, os investigadores descobriram que estas duas proteínas, PPP2R3C e MAP3K1, têm papéis opostos nos centrossomas. Breslow comparou o PPP2R3C a um freio e o MAP3K1 a um pedal do acelerador. A remoção apenas do freio fez com que as células morressem ou apresentassem grandes defeitos de crescimento. Mas se removessem ambas as proteínas – tanto o freio quanto o pedal do acelerador – as células permaneceriam funcionais.
Apoiando a ideia destes papéis ligados mas opostos, as mutações no gene MAP3K1 também estão implicadas em síndromes de desenvolvimento humano com sintomas semelhantes aos causados por PPP2R3C mutações.
“Mutações que levam à perda da função de PPP2R3C e mutações que levam a um ganho de função de MAP3K1 dão origem a sintomas semelhantes”, disse Breslow. “E isso faz sentido, pois as proteínas se neutralizam. Ambas as mudanças funcionais levam ao mesmo desequilíbrio.”
A pesquisa também lança nova luz sobre como as mutações em PPP2RC3 e MAP3K1 pode causar síndromes de desenvolvimento.
Quando os pesquisadores introduziram um dos sintomas relacionados à síndrome PPP2R3C Após mutações nas células, eles descobriram que a proteína PPP2R3C não se reunia nos centrossomas como deveria, sugerindo que a mutação comprometia a função do centrossoma. O novo estudo é a primeira vez que a disfunção do centrossoma foi associada ao comprometimento do desenvolvimento gonadal, que é um dos principais sintomas das síndromes relacionadas ao PPP2R3C e MAP3K1.
“Essas descobertas podem ampliar o escopo das doenças relacionadas à disfunção do centrossomo”, disse Breslow.
Embora a disfunção centrossoma já tivesse sido associada ao cancro, os resultados também podem apontar para novos alvos para o tratamento do cancro. Neuroblastomas e leucemias de células B frequentemente apresentam forte dependência de PPP2R3C.
“Portanto, direcionar o PPP2R3C através de drogas que inibem a sua atividade ou que ativam a sua força oposta – MAP3K1 – poderia ser uma estratégia terapêutica potencial”, disse Breslow.
Mallory Locklear
