Pesquisadores de Bonn reclassificam as principais variantes genéticas, uma grande proporção delas como benignas
A confirmação genética de uma suspeita diagnóstica de “câncer colorretal hereditário” é de grande importância para o atendimento médico das famílias afetadas. No entanto, muitas das variantes identificadas nos genes conhecidos ainda não podem ser classificadas de forma confiável em termos do seu papel causal na formação de tumores. Sob a liderança do Hospital Universitário de Bona (UKB) e da Universidade de Bona, uma equipa internacional de investigadores reavaliou a relevância médica de um número significativo de variantes pouco claras e, assim, reduziu significativamente o seu número. Os resultados do estudo foram agora publicados na renomada revista “American Journal of Human Genetics”.
Famílias com doenças tumorais hereditárias têm um alto risco de desenvolver certos tipos de câncer, como câncer de cólon ou câncer de mama. Para muitas síndromes tumorais hereditárias comuns, existem agora programas de rastreio do cancro muito eficazes, intensivos e precoces e outras medidas preventivas. A detecção oportuna e o diagnóstico confiável de uma predisposição hereditária são, portanto, extremamente importantes para as famílias afetadas.
Contudo, devido a testes genéticos cada vez mais abrangentes, estão a ser encontradas cada vez mais variantes genéticas nos genes responsáveis, cujo significado causal para o desenvolvimento de tumores ainda não é claro. Estas são referidas como variantes de significado incerto (VUS). Como resultado, mais de 50 por cento das variantes de alguns genes listados em bases de dados públicas internacionais (em particular ClinVar) são agora VUS. “Estes não podem ser usados para diagnóstico ou para testar pessoas saudáveis em risco; por outro lado, muitas vezes criam grande incerteza, uma vez que os portadores de uma VUS podem ter um risco aumentado de tumor”, diz a coautora sénior Dra. Isabel Spier do Instituto de Genética Humana.
Muitas variantes genéticas não têm relevância para a formação de tumores
Pesquisadores do Centro de Síndromes Tumorais Hereditárias do UKB vêm trabalhando há anos na identificação de novas causas genéticas de doenças tumorais hereditárias. Para resolver os problemas associados à interpretação do VUS, foram desenvolvidos critérios de classificação especiais sob a liderança do Instituto de Genética Humana para melhorar a avaliação de variantes no gene APC. Alterações genéticas hereditárias neste gene são responsáveis pela polipose adenomatosa familiar (PAF), uma das causas mais comuns de câncer colorretal hereditário ou doenças hereditárias de pólipos do trato gastrointestinal. Como parte do painel de especialistas em curadoria de variantes de câncer colorretal hereditário/polipose (VCEP), o grupo de pesquisa do Prof. Stefan Aretz está trabalhando com uma equipe internacional e multidisciplinar de especialistas com base em uma colaboração entre a Sociedade Internacional de Tumores Hereditários Gastrointestinais (InSiGHT) e o Recurso de Genoma Clínico (ClinGen). “Os critérios de classificação específicos do gene que desenvolvemos permitiram-nos agora reclassificar uma proporção significativa de VUS do gene APC numa categoria clinicamente relevante”, diz o Prof. Aretz, que também é membro da Área de Investigação Transdisciplinar (TRA) ” Vida e Saúde” na Universidade de Bonn.
A equipe de pesquisa avaliou todas as mais de 10.000 variantes germinativas da APC listadas nos bancos de dados públicos ClinVar e LOVD. Entre as variantes com classificação inicial como benignas ou patogênicas, cerca de 95% permaneceram na categoria original. Em contraste, 41% dos VUS depositados no ClinVar e 61% daqueles no LOVD foram reclassificados em classes clinicamente significativas, a grande maioria deles como benignos. Foi também demonstrado que a prospeção extensiva de dados, ou seja, a pesquisa abrangente de toda a informação genética e clínica disponível a nível mundial sobre uma variante genética, contribui de forma muito eficaz para uma melhor classificação. No geral, o número total de VUS foi reduzido em 37 por cento. “Como fomos capazes de avaliar uma grande proporção de VUS como variantes normais inofensivas, todos os portadores dessas variantes em todo o mundo estão aliviados”, diz o co-autor sênior Prof. Aretz, que gostaria de enfatizar a estreita colaboração com o primeiro autor, Dr. Yin, de Melbourne, na Austrália, durante sua estadia de seis meses como cientista convidada no UKB. O estudo também demonstra a viabilidade da classificação de variantes em grandes conjuntos de dados, o que também poderia servir como um modelo generalizável para a interpretação de variantes de outros genes no futuro.
